Resumo Executivo

Laryssa Marinho Gomes; Gabriela Scur Almudi

Resumo elaborado pela ferramenta ResumeAI, solução de inteligência artificial desenvolvida pelo Instituto Pecege voltada à síntese e redação.

A conformidade em bioprocessos envolve diferentes camadas regulatórias que abrangem desde a escolha criteriosa das matérias-primas até os controles rigorosos aplicados durante todas as fases da fabricação. A produção de biológicos deve seguir estritamente as normas ministeriais de Boas Práticas de Fabricação (BPF), além de diretrizes farmacopeicas e exigências específicas de cada região geográfica (Ishii-Watabe et al., 2015). A consistência operacional no cultivo microbiano é frequentemente comprometida pela necessidade intrínseca de otimizar os processos de cultivo para cada aplicação e microrganismo específicos, o que demanda um controle analítico superior. Todos os fatores que afetam o crescimento microbiano, como a disponibilidade de nutrientes, a transferência de oxigênio e a regulação de subprodutos metabólicos, exigem que o processo de cultivo seja exaustivamente otimizado antes de qualquer manipulação adicional. Isso implica lidar com um grande número de variáveis interdependentes que aumentam significativamente a demanda por experimentos controlados caso se deseje estudar todas as possibilidades de interação biológica.

A organização dos bioprocessos é tradicionalmente dividida em três etapas fundamentais que estruturam a cadeia produtiva: o processamento upstream, que engloba a preparação e o preparo do inóculo; a fermentação propriamente dita, focada no cultivo e crescimento celular; e o processamento downstream, voltado para a purificação e recuperação do produto de interesse (Gupta & Maravelias, 2017; Khunnonkwao et al., 2024). A utilização de sistemas biológicos vivos, contudo, impõe desafios operacionais únicos e complexos, como a variabilidade natural entre lotes, a ocorrência simultânea de produtos desejados e subprodutos tóxicos indesejáveis, além da possibilidade constante de eventos aleatórios que podem culminar na perda total de um processo produtivo (Gupta & Maravelias, 2017). Embora as exigências em termos de documentação e gestão da qualidade tenham se tornado progressivamente mais complexas, esses requisitos resultam em um maior domínio sobre os processos, melhoram a transferência tecnológica entre unidades, elevam a reprodutibilidade dos experimentos e contribuem para maiores rendimentos produtivos globais, além de apoiar a análise sistemática de desvios e a resolução de problemas técnicos (Pörtner, 2017).

Complementarmente, a implementação de tecnologias avançadas de monitoramento e controle em tempo real tem o potencial de aumentar a robustez dos processos e garantir um alinhamento ainda mais estreito aos padrões de Boas Práticas de Fabricação (Borgosz et al., 2024). A adoção de metodologias híbridas em projetos tem ganhado destaque em setores altamente regulados, como o farmacêutico e o biotecnológico, por conseguir conciliar o rigor do modelo tradicional preditivo com a flexibilidade necessária das abordagens ágeis. Estudos acadêmicos apontam a aplicação bem-sucedida dessa hibridização em projetos de desenvolvimento de medicamentos e dispositivos médicos, nos quais práticas ágeis são incorporadas às fases experimentais de descoberta, enquanto métodos preditivos e sequenciais sustentam as etapas críticas de validação e conformidade regulatória (Hayata & Han, 2011; Papadakis et al., 2018). Essa integração metodológica também tem sido explorada em associação ao conceito de Quality by Design (QbD), ampliando a previsibilidade, a colaboração entre equipes multidisciplinares e a eficiência em processos inovadores que exigem respostas rápidas a falhas técnicas (Zheng et al., 2021).

O delineamento metodológico adotado para a execução das atividades baseou-se em uma abordagem exploratória com foco na resolução de problemas práticos dentro de uma unidade de pesquisa e desenvolvimento localizada no interior do estado de São Paulo. Esta unidade é dedicada à investigação e produção de bioinsumos microbianos para aplicação no setor agrícola, possuindo uma estrutura que abrange desde a escala laboratorial até a escala piloto para o cultivo de microrganismos em frascos erlenmeyers e biorreatores automatizados. A equipe envolvida no estudo é composta por pesquisadores seniores, técnicos de laboratório e bolsistas, focados no desenvolvimento de processos de fermentação líquida de bactérias e fungos. O procedimento de coleta de dados estendeu-se por um período de três meses, utilizando a técnica de observação participante para acompanhar o cotidiano operacional e registrar as principais rotinas, fluxos de trabalho e pontos críticos relacionados à garantia da qualidade. Além da observação direta, realizou-se uma análise documental exaustiva de relatórios técnicos de manutenção, registros de inspeção e planilhas de acompanhamento de produção referentes ao período de 2024 a 2025.

As ferramentas de gestão de projetos foram introduzidas de forma progressiva e adaptativa. Inicialmente, implantou-se um quadro Kanban digital na plataforma Trello, estruturado com colunas específicas para representar o fluxo de trabalho: “A Fazer”, “Em Andamento”, “Em Validação” e “Concluído”. A utilização de ferramentas visuais como o Kanban visa aumentar a transparência do fluxo de atividades e facilitar a priorização coletiva de tarefas em ambientes de alta incerteza (Conforto et al., 2016). Na sequência, foram aplicados instrumentos clássicos de análise da qualidade para tratar os dados obtidos nos relatórios técnicos. Procedeu-se à estratificação das falhas operacionais para mapear a frequência relativa das ocorrências, o que permitiu a elaboração de um Gráfico de Pareto. Esta ferramenta é fundamental para diferenciar as causas vitais das triviais, orientando os esforços de melhoria para os pontos de maior impacto (Juran, 1992).

Para a análise financeira e operacional, elaborou-se uma matriz de Custos da Qualidade (CoQ) de forma qualitativa. Os eventos registrados foram categorizados em quatro classes fundamentais: prevenção, avaliação, falhas internas e falhas externas (Montgomery, 2019). Esta categorização permitiu identificar onde os recursos estavam sendo consumidos e quais eram as consequências das não conformidades. Por fim, estruturou-se uma Estrutura Analítica do Projeto (EAP) parcial, com o objetivo de sistematizar as atividades relacionadas à produção e à operação de biorreatores. A EAP promove clareza na divisão de responsabilidades e serve como base para o planejamento de futuras iniciativas, organizando as entregas em pacotes de trabalho gerenciáveis (Kerzner, 2017). O detalhamento da metodologia incluiu a descrição minuciosa de cada etapa do processo operacional, desde a higienização dos materiais até o controle microbiológico final, garantindo que cada ação fosse devidamente registrada e analisada sob a ótica da gestão híbrida.

A análise dos resultados iniciou-se com o mapeamento do ciclo de inovação em bioinsumos, que geralmente começa com a prospecção de demandas do setor produtivo ou pela identificação de oportunidades tecnológicas. Durante a fase inicial de acompanhamento, observou-se que as atividades da equipe de fermentação eram executadas de forma predominantemente empírica, com uma ausência notável de instrumentos visuais para o controle de tarefas diárias. O fluxo de atividades mapeado incluiu o preparo de materiais, como a organização de ponteiras e tubos; o preparo de meios de cultivo e soluções padrão; a ativação de microrganismos preservados; a produção de pré-inóculo em pequenos volumes; a produção em frascos de fermentação para ensaios experimentais; a operação complexa de biorreatores e, por fim, o controle de qualidade por meio de contagem de células viáveis e testes de pureza (Lima et al., 2001).

Entre essas etapas, a operação de biorreatores destacou-se como a fase mais crítica, especialmente nos sistemas que utilizam esterilização in situ. Diferentemente dos biorreatores de bancada, onde o meio é esterilizado em autoclave externa, a esterilização in situ exige a integração direta do reator com sistemas de aquecimento por caldeira, linhas de alimentação de vapor e dispositivos de controle automático, o que eleva consideravelmente a complexidade operacional e os riscos de falhas técnicas. A estratificação dos problemas identificados revelou um total de 20 ocorrências significativas no período analisado. As falhas relacionadas à caldeira dos biorreatores in situ concentraram dez ocorrências, representando 50% do total de problemas registrados. Em seguida, as falhas nos sensores de temperatura PT100 responderam por cinco ocorrências, ou 25% do total. Problemas com espuma excessiva durante a fermentação e vazamentos em linhas ou válvulas representaram, respectivamente, 15% e 10% das falhas.

A aplicação do Gráfico de Pareto confirmou que dois fatores principais — caldeira e sensores — foram responsáveis por 75% das não conformidades observadas. Este dado é crucial para a tomada de decisão, pois indica que os esforços de manutenção e investimento devem ser priorizados nesses componentes para obter a maior redução possível nas falhas de processo (Juran, 1992; Montgomery, 2019). A predominância de falhas nos sistemas de esterilização e monitoramento reforça a necessidade urgente de revisão dos procedimentos de manutenção preventiva e calibração periódica. A utilização do Trello como ferramenta de apoio permitiu consolidar as atividades em listas diárias e checklists, embora o modelo Kanban rigoroso tenha enfrentado baixa aderência inicial devido à cultura laboratorial estabelecida. A adaptação da ferramenta para um formato de lista de tarefas simplificada favoreceu ganhos imediatos em transparência e comunicação interna, confirmando a importância de ajustar as práticas ágeis ao contexto específico de cada equipe (Conforto & Amaral, 2016).

Na análise dos Custos da Qualidade (CoQ), observou-se que na categoria de prevenção, os esforços foram direcionados para a formalização de Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) e para a criação de uma tabela de manutenção preventiva específica para cada equipamento. Tais ações preventivas tendem a apresentar um custo-benefício superior quando comparadas aos gastos gerados por falhas internas (Juran, 1992). Na categoria de avaliação, os custos estiveram atrelados à calibração dos sensores PT100 e aos testes de esterilidade rotineiros. Durante o estudo, a substituição dos sensores defeituosos por meio de assistência técnica especializada foi uma medida necessária para restabelecer a confiabilidade do monitoramento térmico, alinhando-se ao conceito de investimento em conformidade para evitar perdas maiores (Montgomery, 2019; PMI, 2021).

As falhas internas foram as que geraram maior impacto negativo, manifestando-se através de contaminações biológicas, atrasos nos ciclos de esterilização e dificuldades na integração de bateladas para a etapa subsequente de formulação. Essas ocorrências resultaram em retrabalho excessivo, consumo adicional de insumos caros e atrasos significativos nos cronogramas de pesquisa. Já as falhas externas, embora menos frequentes, manifestaram-se como atrasos na entrega de resultados para projetos de parceria e a necessidade de elaborar justificativas técnicas detalhadas em relatórios de progresso, o que pode afetar a sustentabilidade das colaborações institucionais a longo prazo (Kerzner, 2017). A estruturação da Estrutura Analítica do Projeto (EAP) permitiu organizar essas complexidades em dois eixos principais: produções em frascos e produções em biorreatores. No eixo dos biorreatores, os pacotes de trabalho foram detalhados em subprocessos críticos como esterilização CIP/SIP, calibração de sensores e limpeza técnica, evidenciando que falhas nessas etapas estão diretamente ligadas ao aumento dos custos da não qualidade (Slack et al., 2015).

A discussão dos resultados aponta que a integração de ferramentas de gestão híbrida proporciona uma visão sistêmica das fragilidades do processo biotecnológico. A identificação de que a caldeira e os sensores PT100 são os principais gargalos operacionais permitiu que a unidade iniciasse um movimento progressivo de melhoria, incluindo a análise para substituição da caldeira e a implementação de rotinas de inspeção mais rigorosas. A rastreabilidade foi fortalecida pela adoção dos checklists no Trello, que passaram a documentar etapas que antes eram confiadas apenas à memória dos operadores. A literatura reforça que em ambientes de pesquisa e desenvolvimento, a flexibilidade para lidar com a incerteza biológica deve ser equilibrada com o rigor administrativo para garantir que os dados gerados sejam válidos e reprodutíveis (Hayata & Han, 2011).

As limitações observadas durante a implementação incluíram o tempo restrito para o acompanhamento presencial de todos os turnos de fermentação e a resistência cultural à digitalização total de processos que tradicionalmente utilizam registros em papel. No entanto, a viabilidade da gestão híbrida foi demonstrada pela capacidade de converter dados técnicos dispersos em informações estratégicas para a gerência. Para pesquisas futuras, sugere-se a ampliação da análise para incluir indicadores de desempenho quantitativos (KPIs) e a validação da matriz de custos em uma escala piloto expandida, possivelmente incorporando outras metodologias ágeis como o Scrum para a gestão dos experimentos de bancada. A integração entre a prática laboratorial e os métodos de gestão de projetos consolida-se como um caminho viável para a melhoria contínua da qualidade em bioprocessos, reduzindo desperdícios e aumentando a confiabilidade dos bioinsumos produzidos.

Conclui-se que o objetivo foi atingido, uma vez que a aplicação do modelo de planejamento baseado em gestão híbrida permitiu identificar os principais pontos críticos na produção de bioprocessos, com destaque para as falhas nos sistemas de esterilização in situ e nos sensores de monitoramento. A utilização combinada de ferramentas como o Trello, o Gráfico de Pareto, a matriz de Custos da Qualidade e a Estrutura Analítica do Projeto proporcionou uma organização mais robusta das rotinas laboratoriais, elevando o nível de rastreabilidade e oferecendo subsídios concretos para a tomada de decisão gerencial. Apesar das limitações na adesão total às ferramentas digitais, a abordagem demonstrou ser eficaz para estruturar processos complexos e promover a melhoria contínua em um ambiente de pesquisa e desenvolvimento altamente regulado.

Referências Bibliográficas:

Borgosz, L., & Dikicioglu, D. (2024). Industrial internet of things: What does it mean for the bioprocess industries? Biochemical Engineering Journal.

Conforto, E. C., & Amaral, D. C. (2016). Agile project management and stage-gate model—A hybrid framework for technology-based companies. Journal of Engineering and Technology Management, 40, 1–14. https://doi.org/10.1016/j.jengtecman.2016.02.003

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Gupta, D., & Maravelias, C.T. (2017). A General State-Space Formulation for Online Scheduling.

Hayata, T., & Han, J. (2011). A hybrid approach to project management: integrating agile and traditional methods. International Journal of Project Management, 29(3), 300–310. https://doi.org/10.1016/j.ijproman.2010.03.005

Ishii-Watabe, A., Hirose, A., Katori, N., Hashii, N., Arai, S., Awatsu, H., Eiza, A., Hara, Y., Hattori, H., Inoue, T., Isono, T., Iwakura, M., Kajihara, D., Kasahara, N., Matsuda, H., Murakami, S., Nakagawa, T., Okumura, T., Omasa, T., Takuma, S., Terashima, I., Tsukahara, M., Tsutsui, M., Yano, T., & Kawasaki, N. (2015). Approaches to Quality Risk Management When Using Single-Use Systems in the Manufacture of Biologics. AAPS PharmSciTech, 16, 993 – 1001.

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Papadakis, M., Panagiotakopoulos, A., & Adam, S. (2018). Hybrid project management: a review of current models and future directions. International Journal of Managing Projects in Business, 11(2), 275–293. https://doi.org/10.1108/IJMPB-10-2016-0085

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Pörtner, J.M. (2017). Model-Based Design of Process Strategies for Cell Culture Bioprocesses: State of the Art and New Perspectives.

Slack, N., Brandon-Jones, A., & Burgess, N. (2015). Operations management (8th ed.). Pearson Education.

Zheng, H., Xie, W., Ryzhov, I.O., & Xie, D. (2021). Policy Optimization in Dynamic Bayesian Network Hybrid Models of Biomanufacturing Processes. INFORMS J. Comput., 35, 66-82.

Resumo executivo oriundo de Trabalho de Conclusão de Curso da Especialização em Gestão de Projetos do MBA USP/Esalq

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