Guilherme Gozzoli Podolsky Gondim; Renato Máximo Sátiro

DOI: 10.22167/2675-6528-202604419

Artigo derivado de Trabalho de Conclusão de Curso (TCC), com conteúdo baseado no trabalho original do aluno e adaptado ao formato editorial da Revista E&S com apoio da ferramenta ResumeAI, solução de inteligência artificial desenvolvida pelo Instituto Pecege para síntese e organização textual.

Resumo

A epilepsia do lobo temporal (ELT) farmacorresistente representa um desafio clínico complexo, com significativa parcela de pacientes reoperados apresentando recidiva de crises. O objetivo foi ampliar a análise de uma coorte retrospectiva de pacientes com ELT farmacorresistente submetidos à reoperação, utilizando técnicas de machine learning (ML) para identificar sinais analíticos que pudessem contribuir para a medicina de precisão em cirurgia de epilepsia. Realizou-se um estudo exploratório em uma coorte de 27 pacientes adultos reoperados entre 1994 e 2014 em um centro terciário. Aplicaram-se algoritmos de ML (regressão logística, Random Forest e XGBoost) com validação leave-one-out (LOOCV) a um dataset com 20 features clínicas, incluindo a postura distônica de membro superior. Para o desfecho primário de liberdade total de crises (Engel Ia) no último retorno, a regressão logística indicou sinal discriminativo moderado, com AUC-ROC de 0,655 e sensibilidade de 0,80. A análise interpretativa por SHAP values identificou o intervalo entre as cirurgias, a duração da epilepsia até a primeira intervenção e o uso de eletrocorticografia como variáveis de maior contribuição. Pacientes com postura distônica de membro superior apresentaram um padrão consistente de melhores desfechos cirúrgicos. O estudo demonstrou a viabilidade e o potencial informativo da abordagem exploratória por ML em coortes clínicas pequenas, com perspectiva de replicação em séries maiores e contribuição ao paradigma de medicina de precisão em cirurgia de epilepsia.

Palavras-chave: Cirurgia de epilepsia; Epilepsia do lobo temporal; Machine learning; Postura distônica; SHAP values.

1. Introdução

A epilepsia é um dos distúrbios neurológicos mais prevalentes e incapacitantes, afetando aproximadamente 50 milhões de pessoas em todo o mundo, com impactos diretos sobre a sobrevida, qualidade de vida, inserção social e laboral dos acometidos (World Health Organization, 2019). Dentre as diferentes síndromes epilépticas, a epilepsia do lobo temporal (ELT) é o tipo focal mais comum em adultos, correspondendo a aproximadamente 35% de todas as epilepsias, e encontra-se frequentemente associada à farmacorresistência, definida como falha terapêutica após dois regimes adequados de fármacos anticrise (Kwan et al., 2009).

Para os pacientes com ELT farmacorresistente, o tratamento padrão, quando indicado após investigação multidisciplinar convergente, é a ressecção cirúrgica das estruturas temporais epileptogênicas. Ensaios clínicos randomizados demonstraram a superioridade do tratamento cirúrgico em relação à farmacoterapia isolada, com taxas de liberdade de crises que variam de 55% a 80% ao final do primeiro ano pós-operatório (Wiebe et al., 2001; Engel et al., 2012). Em uma série de 621 pacientes do mesmo centro do presente estudo, Pereira Dalio et al. (2022) reportaram 73,6% de pacientes com Engel 1 em seguimento de até 23 anos.

Apesar dos resultados favoráveis do tratamento cirúrgico, uma parcela significativa dos pacientes apresenta recidiva de crises no período pós-operatório. Após nova investigação multidisciplinar, a reoperação pode ser indicada e resulta em controle satisfatório de crises em 38% a 76% dos casos, conforme a série e os critérios de sucesso adotados (González-Martínez et al., 2007; Grote et al., 2016; Reed et al., 2017). A identificação de fatores preditivos de sucesso na reoperação é clinicamente relevante para orientar a indicação cirúrgica e o aconselhamento dos pacientes, mas permanece desafiadora dado o pequeno número de casos em cada centro e a heterogeneidade das populações estudadas.

No contexto da semiologia ictal, a postura distônica unilateral de membro superior contralateral à zona epileptogênica é reconhecida como marcador lateralizador em crises temporais, atribuída ao envolvimento dos núcleos da base durante a propagação ictal (Kotagal et al., 1989; Cleto Dal-Cól et al., 2008). A substância negra reticulada é elemento central do sistema anticonvulsivo endógeno, com papel modulatório documentado em estudos experimentais (Garcia-Cairasco e Sabbatini, 1983; Depaulis et al., 1994; Garcia-Cairasco et al., 2021). Pacientes que exibem postura distônica durante investigação por videoeletroencefalografia podem, portanto, expressar um circuito anticonvulsivo endógeno funcionalmente ativo, com possíveis implicações sobre o prognóstico cirúrgico.

Nesse contexto, abordagens estatísticas tradicionais podem apresentar limitações na captura de relações multidimensionais entre variáveis clínicas, especialmente em pequenas coortes. A aplicação de técnicas de aprendizado de máquina tem emergido como abordagem analítica complementar, com capacidade de quantificar a importância relativa de preditores e fornecer interpretabilidade por meio de ferramentas como SHAP values (Lundberg e Lee, 2017). Mais do que validar modelos preditivos para aplicação clínica direta, o foco dessas abordagens em contextos exploratórios é investigar padrões potenciais e gerar hipóteses prognósticas que orientem investigações futuras.

O presente estudo parte de uma coorte de 27 pacientes adultos com ELT farmacorresistente submetidos à reoperação em um centro terciário universitário do interior do estado de São Paulo entre 1994 e 2014, previamente analisada por métodos estatísticos clássicos em tese de doutorado (Podolsky Gondim, 2023). O objetivo é ampliar a análise dessa coorte por meio de técnicas de aprendizado de máquina em abordagem exploratória, incluindo a postura distônica de membro superior como variável semiológica de potencial interesse prognóstico, com vistas a identificar sinais analíticos que possam contribuir para o paradigma de medicina de precisão em cirurgia de epilepsia.

2. Material e Métodos

O estudo, observacional retrospectivo e exploratório, analisou 27 pacientes adultos com epilepsia do lobo temporal (ELT) farmacorresistente, reoperados entre 1994 e 2014 em centro terciário universitário de São Paulo. Dados foram extraídos de prontuários, VEEG e laudos radiológicos/anatomopatológicos.

A pesquisa foi aprovada eticamente (CAEE 65578322.1.0000.5440), com dispensa de TCLE. Os critérios de inclusão exigiram idade ≥ 18 anos na primeira cirurgia, diagnóstico de ELT farmacorresistente, avaliação pré-operatória multidisciplinar, informações clínicas e cirúrgicas completas, e seguimento mínimo de 12 meses pós-reoperação. Excluíram-se pacientes operados em outra instituição, com prontuários indisponíveis, submetidos a apenas um procedimento cirúrgico ou com seguimento inferior a 12 meses. A coorte foi base para tese de doutorado (Podolsky Gondim, 2023).

O “data wrangling” transformou um banco de dados original (89 colunas heterogêneas) em matriz analítica estruturada. Incluiu auditoria, classificação de variáveis, extração de features binárias/categóricas de texto livre e padronização do desfecho (Escala de Engel). Dados ausentes foram imputados por mediana das variáveis de treinamento no loop de validação, prevenindo “data leakage”.

O dataset analítico final consistiu em 27 observações e 20 “features”, distribuídas nos domínios demográfico, clínico, neurofisiológico, radiológico, anatomopatológico, cirúrgico e semiológico. A postura distônica unilateral de membro superior contralateral à zona epileptogênica foi incluída como a vigésima “feature”, registrada de laudos de VEEG e codificada como binária (1 = presente; 0 = ausente).

Definiram-se cinco desfechos binários: Engel I em 12 meses pós-reoperação, Engel I em 24 meses, Engel I no último retorno, desfecho favorável (Engel 1-3) no último retorno, e Engel Ia (totalmente livre de crises) no último retorno, este último sendo o desfecho primário. A mediana de seguimento pós-reoperação foi de 126,6 meses.

Aplicaram-se três algoritmos de machine learning (ML) supervisionado: regressão logística (RL), Random Forest (RF) e XGBoost. A RL configurou-se com regularização L2 (C=0,1) e ponderação de classes. O RF utilizou 200 árvores (profundidade máxima três, mínimo três amostras/folha). O XGBoost empregou 100 estimadores (profundidade máxima dois, taxa de aprendizado 0,1, “subsampling” 80%). Hiperparâmetros conservadores foram escolhidos para mitigar “overfitting” devido ao N reduzido (Peduzzi et al., 1996; James et al., 2021).

O “pipeline” analítico foi implementado em Python 3.12, utilizando as bibliotecas “scikit-learn” (Pedregosa et al., 2011), “XGBoost” (Chen e Guestrin, 2016) e “SHAP” (Lundberg e Lee, 2017). A validação foi realizada por “leave-one-out cross-validation” (LOOCV), dada a amostra de 27 observações (Kohavi, 1995). Cada observação foi sequencialmente excluída do treinamento e usada como conjunto de teste.

As métricas avaliadas incluíram AUC-ROC (primária), F1-score, sensibilidade e especificidade (Hanley e Mcneil, 1982). O desempenho foi interpretado como sinal preditivo potencial, não como estimativa definitiva de performance clínica. Esta abordagem exploratória visou gerar hipóteses prognósticas para futuras investigações, dada a amostra limitada.

Para a análise interpretativa dos modelos, calcularam-se os “SHAP values” para os modelos de regressão logística (“LinearExplainer”) e Random Forest (“TreeExplainer”), treinados no conjunto completo de dados. Os “SHAP values” quantificam a contribuição marginal de cada feature para a predição individual de cada observação (Lundberg e Lee, 2017; Molnar, 2022), permitindo identificar padrões de contribuição relativa das variáveis.

O estudo, de caráter exploratório, focou na investigação de padrões potenciais em dados clínicos de pequena escala, sem pretensão de validação preditiva definitiva ou generalização populacional. O “pipeline” analítico compreendeu curadoria de dados, engenharia de “features”, modelagem e interpretação. Decisões metodológicas basearam-se em critérios teóricos, estatísticos e clínicos, e o “pipeline” foi estruturado para garantir reprodutibilidade, com descrição completa nos Apêndices A e B do trabalho original.

3. Resultados e Discussão

A curadoria de dados, etapa fundamental para a aplicação das técnicas de aprendizado de máquina, resultou na estruturação de um dataset analítico robusto, composto por 27 observações e 20 “features” distintas. Este processo foi essencial para transformar a planilha clínica original, que continha 89 colunas em formato heterogêneo, em uma matriz padronizada e apta para análise. A transição de dados brutos para um formato estruturado permitiu a extração de variáveis binárias e categóricas a partir de campos de texto livre, além da padronização da variável de desfecho, originalmente apresentada em 21 variações textuais, para as classes da Escala de Engel em três momentos de seguimento.

A análise exploratória dos dados revelou características demográficas e clínicas consistentes com as populações estudadas em cirurgia de epilepsia do lobo temporal. A coorte apresentou uma razão de 1,25 homens para cada mulher, indicando um leve predomínio masculino. A mediana de idade de início das crises epilépticas foi de 12 anos, com uma variação entre 1 e 28 anos, enquanto a mediana de idade na primeira cirurgia foi de 35 anos e na reoperação, de 41 anos. Esses dados temporais são cruciais para compreender a evolução da doença e a janela de intervenção cirúrgica.

No que tange à etiologia, a esclerose hipocampal foi a causa predominante, identificada em 74,1% dos pacientes, um achado que corrobora a literatura sobre ELT farmacorresistente. Adicionalmente, 51,85% dos pacientes apresentavam comorbidades psiquiátricas diagnosticadas, ressaltando a complexidade do perfil clínico desses indivíduos. O procedimento cirúrgico mais frequente na primeira abordagem foi a amigdalohipocampectomia seletiva, realizada em 66,7% dos casos, refletindo a prática cirúrgica predominante no centro de referência.

Um achado semiológico de particular interesse foi a presença de postura distônica unilateral de membro superior contralateral à zona epileptogênica, observada em 12 pacientes, o que corresponde a 44,4% da coorte. Esta variável foi codificada como binária (1 para presente e 0 para ausente) a partir dos laudos de videoeletroencefalografia (VEEG), sendo incluída no dataset devido à sua plausibilidade biológica como marcador do sistema anticonvulsivo endógeno mediado pelos núcleos da base, conforme discutido na introdução.

A evolução temporal dos desfechos cirúrgicos, avaliada pela Escala de Engel, demonstrou um declínio progressivo na taxa de liberdade de crises ao longo do seguimento. Verificou-se que 55,6% dos pacientes alcançaram Engel 1 em 12 meses pós-reoperação, percentual que diminuiu para 48,2% em 24 meses e, finalmente, para 37,0% no último retorno ambulatorial. A mediana de seguimento pós-reoperação foi de 126,6 meses, indicando um acompanhamento de longo prazo, e esses resultados são consistentes com a literatura e com o estudo original que deu origem a esta coorte (Podolsky Gondim, 2023).

Sinal preditivo dos modelos — resultados exploratórios

A aplicação de algoritmos de machine learning supervisionado, incluindo regressão logística, Random Forest e XGBoost, com validação leave-one-out cross-validation (LOOCV), permitiu uma análise exploratória do sinal preditivo dos modelos para os desfechos cirúrgicos. Em um contexto de tamanho amostral reduzido, com 27 observações, a regressão logística demonstrou um desempenho superior ou equivalente aos modelos “ensemble” (Random Forest e XGBoost) em todos os desfechos avaliados. Este resultado é consistente com a literatura, que sugere que modelos mais simples e regularizados tendem a generalizar melhor em datasets pequenos (James et al., 2021).

Os modelos Random Forest e XGBoost, por sua vez, apresentaram instabilidade nas métricas de classificação, especialmente para desfechos com elevado desbalanceamento de classes. Essa instabilidade é uma limitação esperada em estudos com número reduzido de observações, como o presente, e reforça a natureza exploratória dos achados. As métricas de desempenho, incluindo AUC-ROC, F1-score, sensibilidade e especificidade, foram calculadas para cada um dos cinco desfechos binários definidos, com o objetivo de identificar potenciais sinais preditivos, e não de fornecer estimativas definitivas de performance clínica.

Para o desfecho primário do estudo, definido como liberdade total de crises (Engel Ia) no último retorno ambulatorial, a regressão logística indicou um sinal discriminativo moderado. O modelo alcançou um valor de AUC-ROC de 0,655, com uma sensibilidade de 0,80 e uma especificidade de 0,727. A sensibilidade elevada, de 0,80, é particularmente relevante no contexto da indicação cirúrgica, pois sugere a capacidade do modelo em identificar pacientes com maior potencial de sucesso, o que tem implicações diretas na tomada de decisão clínica, embora a validação definitiva exija coortes de maior dimensão.

Em relação ao desfecho de Engel I no último retorno, que inclui pacientes com crises áureas ou não incapacitantes, a regressão logística obteve um AUC de 0,653, com especificidade de 0,765. Este resultado também sugere a presença de um padrão preditivo nos dados para o domínio de seguimento prolongado. A análise dos desfechos em 12 e 24 meses pós-reoperação também indicou sinais preditivos moderados para a regressão logística, com AUC-ROC de 0,633 e 0,643, respectivamente, reforçando a consistência dos achados exploratórios para diferentes períodos de seguimento.

É importante ressaltar que a interpretação desses valores deve considerar o caráter exploratório do estudo e o tamanho amostral limitado. As métricas de desempenho não devem ser vistas como validação para aplicação preditiva direta, mas sim como indicadores de um potencial preditivo que justifica investigações futuras em coortes maiores. A imputação de dados ausentes foi realizada de forma a prevenir “data leakage”, garantindo a integridade do processo de validação LOOCV e a confiabilidade dos sinais exploratórios identificados.

Análise interpretativa — SHAP values

A análise interpretativa dos modelos, realizada por meio dos “SHAP values” para os modelos de regressão logística e Random Forest, forneceu insights valiosos sobre a contribuição relativa de cada “feature” para a predição dos desfechos. Esta abordagem, conduzida com finalidade exclusivamente exploratória no modelo treinado no dataset completo, revelou padrões de contribuição consistentes entre os diferentes modelos e desfechos. Os “SHAP values” quantificam a contribuição marginal de cada variável para a predição individual, permitindo identificar os preditores mais influentes.

O intervalo entre a primeira cirurgia e a reoperação (Cx1→Cx2) emergiu como a variável de maior contribuição relativa no modelo Random Forest para quatro dos cinco desfechos avaliados, e esteve consistentemente entre as três principais variáveis no modelo de regressão logística para todos os desfechos. Este achado sugere que o tempo decorrido entre as intervenções cirúrgicas possui um peso significativo no prognóstico da reoperação. A duração da epilepsia até a primeira cirurgia e a idade de início das crises também apareceram de forma consistente entre as variáveis de maior contribuição para o desfecho primário de liberdade total de crises.

Outras variáveis que demonstraram contribuição relevante para os desfechos de seguimento tardio incluíram o uso de eletrocorticografia (ECoG) e a recorrência precoce de crises após a primeira cirurgia. Estes achados corroboram resultados estatisticamente significativos do estudo original, que apontou p-valores de 0,0044 e 0,0329, respectivamente, para essas variáveis. A análise por SHAP values, portanto, não apenas confirmou a importância de preditores já conhecidos, mas também destacou a relevância de variáveis contínuas que não haviam sido capturadas como estatisticamente significativas na análise univariada prévia do doutorado.

A análise de consenso, que identificou as variáveis mais consistentemente presentes no “top-5” de contribuição “SHAP” entre os cinco desfechos, solidificou a importância de um núcleo de preditores temporais. Este núcleo é composto pelo intervalo entre a primeira e a segunda cirurgia, a duração da epilepsia até a primeira intervenção e a idade de início das crises. A capacidade dos modelos de machine learning em posicionar consistentemente essas variáveis como as de maior contribuição discriminativa, mesmo em uma coorte pequena, sublinha o potencial dessas técnicas para desvendar padrões complexos em dados clínicos.

A fundamentação biológica para a relevância desses preditores temporais é plausível. Um intervalo mais longo entre a primeira e a segunda cirurgia pode indicar uma recorrência de crises mais tardia, o que, por sua vez, pode sugerir que a zona epileptogênica foi inicialmente mais bem controlada e que o circuito epiléptico era mais circunscrito, tornando-o potencialmente mais responsivo a uma segunda intervenção. Em contraste, uma duração prolongada da epilepsia antes da primeira cirurgia é frequentemente associada a alterações progressivas da plasticidade neuronal e a uma zona epileptogênica mais difusa e consolidada, o que dificulta o controle definitivo das crises após qualquer abordagem cirúrgica (Jehi, 2018).

Essa complementaridade entre os achados do machine learning e o racional clínico é um aspecto central da análise interpretativa por SHAP values em um contexto exploratório. A ferramenta permite não apenas identificar variáveis de contribuição, mas também contextualizá-las dentro do conhecimento fisiopatológico existente, gerando hipóteses prognósticas que podem ser testadas em estudos futuros. É crucial enfatizar que esta análise não se destina a inferir causalidade ou a fornecer validação estatística formal, mas sim a servir como um meio para a geração de novas hipóteses de pesquisa.

Postura distônica de membro superior — hipótese prognóstica com plausibilidade biológica

A análise comparativa entre pacientes que apresentavam postura distônica unilateral de membro superior e aqueles que não a exibiam revelou um padrão consistente de melhores desfechos cirúrgicos no grupo com a presença desse sinal semiológico. Este padrão foi observado em todos os momentos de avaliação pós-reoperação. Embora os achados devam ser interpretados como uma hipótese exploratória, os deltas observados foram clinicamente sugestivos: houve um aumento de 16,7 pontos percentuais na taxa de Engel I em 12 meses e de 10,0 pontos percentuais na taxa de Engel I no último retorno para o grupo com postura distônica, com padrões análogos nos demais desfechos.

A plausibilidade biológica para este achado é robusta e consistente com a literatura existente. A postura distônica contralateral à zona epileptogênica durante crises temporais é reconhecida como um marcador lateralizador, atribuída ao recrutamento dos circuitos dos núcleos da base, especificamente a via córtico-estriado-nigral, durante a propagação ictal (Kotagal et al., 1989). O envolvimento dessas estruturas não é um fenômeno acessório, mas sim um indicativo da ativação do sistema anticonvulsivo endógeno, com a substância negra reticulada (SNr) desempenhando um papel central e modulatório em diferentes tipos de crises convulsivas, conforme documentado em estudos experimentais ao longo de décadas (Garcia-Cairasco e Sabbatini, 1983; Depaulis et al., 1994; Garcia-Cairasco et al., 2021).

Nesse contexto, a presença de postura distônica durante as crises registradas por videoeletroencefalografia (VEEG) pode ser interpretada como uma manifestação de um sistema anticonvulsivo endógeno funcionalmente ativo. Isso sugere que esses pacientes seriam capazes de recrutar vias de modulação descendentes em resposta à atividade epileptogênica temporal. A hipótese prognóstica decorrente é que esses pacientes poderiam ter uma zona epileptogênica mais bem localizada e, consequentemente, uma melhor responsividade à ressecção cirúrgica. Esta interpretação alinha-se com a hipótese (f) da tese de doutorado que originou os dados deste estudo (Podolsky Gondim, 2023), representando uma promissora frente de investigação para futuros estudos prospectivos.

Do ponto de vista da análise por machine learning, a postura distônica não emergiu como um preditor dominante nos modelos com as 20 “features” incluídas. Este resultado é compreensível, considerando que variáveis temporais contínuas, como o intervalo entre cirurgias e a duração da epilepsia, tendem a carregar maior informação discriminativa em um espaço multidimensional, especialmente em coortes com um número limitado de observações como N=27. No entanto, a análise direta entre grupos e a presença da “feature” nos rankings de “SHAP values” para desfechos específicos sugerem que, em coortes maiores ou com uma composição mais homogênea, essa variável semiológica pode vir a demonstrar uma contribuição estatisticamente mais expressiva e preditiva.

Em síntese, os resultados deste estudo exploratório, utilizando técnicas de machine learning em uma coorte de pacientes reoperados por epilepsia do lobo temporal farmacorresistente, revelaram sinais analíticos promissores para a predição de desfechos cirúrgicos. A regressão logística demonstrou um sinal discriminativo moderado para a liberdade total de crises, com alta sensibilidade. A análise interpretativa por SHAP values destacou o intervalo entre as cirurgias, a duração da epilepsia e a idade de início das crises como os preditores mais influentes, complementando achados anteriores e gerando novas hipóteses. Adicionalmente, a postura distônica de membro superior foi associada a melhores desfechos, reforçando sua plausibilidade biológica e o potencial para investigações futuras, contribuindo assim para o avanço da medicina de precisão em cirurgia de epilepsia.

4. Conclusão

O presente estudo buscou ampliar a análise de uma coorte retrospectiva de pacientes com epilepsia do lobo temporal farmacorresistente submetidos à reoperação, empregando técnicas de machine learning para identificar sinais analíticos que pudessem contribuir para a medicina de precisão em cirurgia de epilepsia. Verificou-se que a regressão logística indicou um sinal discriminativo moderado para a liberdade total de crises (Engel Ia) no último retorno, com sensibilidade de 0,80. A análise interpretativa por SHAP values destacou o intervalo entre as cirurgias, a duração da epilepsia até a primeira intervenção e a idade de início das crises como as variáveis de maior contribuição relativa, complementando achados estatísticos prévios e revelando preditores contínuos. Adicionalmente, observou-se um padrão consistente de melhores desfechos cirúrgicos em pacientes que apresentavam postura distônica unilateral de membro superior, o que reforça a plausibilidade biológica dessa semiologia como marcador de um sistema anticonvulsivo endógeno funcionalmente ativo.

A principal contribuição deste trabalho reside na demonstração da viabilidade e do potencial informativo da abordagem exploratória por machine learning em coortes clínicas de pequena dimensão, oferecendo uma perspectiva para o paradigma de medicina de precisão em cirurgia de epilepsia. Contudo, o tamanho amostral reduzido (N=27) impõe que os resultados sejam interpretados como exploratórios e geradores de hipóteses, não como evidência preditiva validada. A curadoria de dados e a extração de variáveis semiológicas retrospectivas introduzem subjetividade inerente, e a ausência de dados neuropsicológicos estruturados e de neuroimagem quantitativa representa uma limitação. Sugere-se a replicação desses achados em séries maiores e independentes, a validação prospectiva da hipótese prognóstica da postura distônica, e a incorporação de variáveis adicionais em estudos futuros para aprimorar a compreensão dos fatores preditivos de sucesso na reoperação.

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Artigo oriundo de Trabalho de Conclusão de Curso da Especialização em Data Science e Analytics do MBA USP/Esalq

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